Masz w sobie białko anti-aging!

Masz w sobie białko anti-aging!

Jeśli jesteś tutaj na blogu, to pewnie szukasz produktów o działaniu przeciwstarzeniowym. Zaskoczę Cię, bo molekułę o najmocniejszym efekcie anti-aging masz… w swoich własnych komórkach! Dziś dowiesz się co nieco o sirtuinach - białkach długowieczności.

Rodzina białek sirtuinowych składa się z siedmiu członków. Australijczyk B. Morris zatytułował swoją publikację przeglądową „Siedem sirtuin na siedem śmiertelnych chorób związanych ze starzeniem się” i jest to bardzo optymistyczne, aczkolwiek dość trafne podejście do tematu⁽¹⁾. Każda z sirtuin działa jako transferaza lub deacetylaza i to właśnie ta druga ich funkcja w kontekście starzenia się ma najwięcej do powiedzenia⁽²⁾. Sirtuiny deacetylujące są zawarte w jądrze komórkowym to 1, 2, 6 i 7⁽³⁾. Kiedy transkrypcja pewnego fragmentu genomu jest już niepotrzebna w komórce, to one usuwają grupy acetylowe z lizyn histonów. Dzięki temu DNA może być ciaśniej nawinięte na histony, a co za tym idzie ekspresja genów w tym fragmencie zostaje wyciszona. Powtórne dodanie grup acetylowych odwraca proces, pozwalając na ponowną transkrypcję.

Z czym to się je?

Proces deacetylacji zachodzi w dwóch krokach, najpierw sirtuiny przecinają kofaktor nazwany dinukleotydem nikotynoamidoadeninowym (NAD) do nikotynamidu (NAM) i ADP-rybozy. W drugim kroku grupa acetylowa jest przenoszona z lizyny na rybozę tworząc O-Acetylo-ADP-rybozę. Znajomość reakcji przydaje się, kiedy pomyślimy o działaniu sirtuin w kontekście naszej diety. Otóż aby ten proces miał miejsce, potrzebujemy kofaktorów, czyli naszych NADów⁽⁴⁾. NAD zazwyczaj występuje w formie utlenionej lub zdredukowanej (NAD+ lub NADH) i jest produkowany przy użyciu składników odżywczych, między innymi tryptofanu lub niacyny. Dlatego tak ważne jest, aby dbać o spożywanie odpowiedniej ilości białka oraz mierzenie poziomu witamin z grupy B. Badania wykazały, że uboga biosynteza NAD jest powiązana z patofizjologią wielu chorób związanych z metabolizmem, starzeniem się oraz neurodegeneracją^(5,6). Poza rolą kofaktora w reakcji deacetylacji, NAD jest potrzebny do przynajmniej 500 innych procesów komórkowych⁽⁷⁾.

Kiedy zaczyna się starość?

Wyobraź sobie komórkę jako fabrykę, w której bez przerwy produkowane są najrozmaitsze białka. Kiedy organizm jest młody i krzepki, sam sprytnie kontroluje, aby tylko te białka, które aktualnie są nam potrzebne znajdowały się na taśmie produkcyjnej. Te które już się zużyły są regularnie usuwane, a to co da się recyklingować wraca pod nową postacią. Z wiekiem procesy kontroli, nadzór i szlaki sygnalizujące lekko rdzewieją, co jakiś czas trzeba odnowić sprzęt, naprawić to, co się zepsuło. Gdy procesy kontrolne przestają funkcjonować jak należy, sirtuiny nie wiedzą które fragmenty genomu deacetylować, co rozpoczyna w komórkach procesy starzenia. Braki w deacetylacji skutkują produkowaniem białek, które nie są nam potrzebne i nakładając się jedna na drugą tworzą ciężkie do usunięcia złogi. Zużywają przy tym swoją energię na coś, co i tak trzeba później wyrzucić. Choroby wieku starczego charakteryzują się tym, że zmagazynowane latami złogi zaczynają być dla ciała toksyczne powodując szereg zmian patologicznych. Natomiast sirtuiny odgrywają ogromną rolę w hamowaniu procesów starzenia.

Szczęśliwa jedynka

Sirtuiny wyłączają niepotrzebne geny, dzięki czemu realnie wpływają na gospodarkę energetyczną komórek. Sirtuina 1 (Sirt1), kodowana genem o wdzięcznej nazwie SIRT1 reguluje transkrypcję genów w odpowiedzi na bodźce stresowe (tj. stany zapalne, hipoksja, post). To ona jest najbardziej powiązana z adaptacją komórek do dostępnych składników odżywczych oraz odgrywa prawdopodobnie największą rolę w chorobach metabolicznych związanych z wiekiem^(8,9,10). Sirt1 kontroluje glukoneogenezę w wątrobie poprzez deacetylację znaczących jej mechanizmie czynników: PGC-1α, FOXO1, CRTC2. Glukoneogeneza to proces, dzięki któremu ciało otrzymuje energię z niecukrowych źródeł. Następuje po 8 godzinach od ostatniego posiłku, kiedy w wątrobie zaczyna brakować zmagazynowanego glikogenu. W początkowych momentach postu poprzez acetylację aktywowany jest gen CRTC2, lecz gdy post się przedłuża, sirtuina 1 deacetyluje zarówno CRTC2 jak i FOXO1, co aktywuje geny odpowiedzialne za wprowadzenie komórek w późną fazę postu. Wprawdzie deacetylacja PGC-1α przez sirtunę 1 jest kolejnym czynnikiem kontrolującym glukoneogeonezę, ale nie tylko, bo reguluje ona też biogenezę mitochondriów i koordynuje metabolizm tłuszczy^(11,12). W komórkach białej tkanki tłuszczowej (adipocytach), sirtuina 1 reguluje mobilizację tłuszczy, czyli proces znany nam jako „spalanie tkanki tłuszczowej”⁽¹³⁾. I to jeszcze nie koniec, Sirt1 w trzustce jest odpowiedzialna za wydzielanie insuliny w odpowiedzi na wzrost poziomu cukru we krwi. Myszy karmione resweratrolem (nie wino, a borówki ☺ ) nie chorują na choroby metaboliczne⁽¹⁴⁾. A u ludzi, niektóre polimorfizmy genu SIRT1 są czynnikiem ryzyka zachorowań na cukrzycę typu II⁽¹⁵⁾. Dodatkowo, SIRT1 zmniejsza stan zapalny poprzez oddziaływanie na najbardziej znany czynnik prozapalny NF-κB. Warto również wspomnieć o mózgu. Sirtuina 1 u myszy reguluje działanie układu nerwowego podczas restrykcji kalorycznych lub postu, chroniąc nas przed otyłością⁽¹⁶⁾. Naukowcy znaleźli również powiązanie SIRT1 z neuroplastycznością i pamięcią⁽¹⁷⁾. Ekspresja SIRT1 maleje u ludzi wraz z wiekiem, a w środowisku akademickim nazywa się go genem długowieczności⁽¹⁸⁾. W badaniach na zwierzętach udowodniono, że Sirt1, u boku Sirt2 i 3 odgrywa znaczącą rolę w spermatogenezie i płodności kobiet. Być może ta wiedza będzie kiedyś wykorzystana do stworzenia leku na bezpłodność⁽¹⁶⁹.

Zamiast piątki, przybijmy szósteczkę i siódemkę!

Sirtuina 6 (SIRT6), choć razem z SIRT1 znajduje się w jądrze komórkowym, ma nieco odmienne zadanie. Warto zobrazować sobie fakt, iż myszy pozbawione genu SIRT6 wykazują fenotypy przedwczesnego starzenia się i umierały po 4-6 tygodniach⁽²⁰⁾. Chorowały one na limfopenię, traciły tłuszcz podskórny oraz doświadczały poważnej hipoglikemii. Wiemy, że SIRT6 lubi się z telomerami, ponieważ komórki pozbawione jej genu wchodziły w stan senescencji, czyli starzenia się. Brak SIRT6 objawia się również wzmożoną aktywnością czynników prozapalnych. Zarówno sirtuiny 1 jak i 6 są mostem kontrolującym geny związane z cyklem okołodobowym i metabolizmem⁽²¹⁾. Sirtuina 7 (SIRT7) jest najmniej poznanym białkiem z całej rodziny, a jej brak jest powiązany z podobnymi czynnikami starzenia, co w przypadku SIRT6⁽²²⁾.

Mocna trójka

Zaskoczeniem jest nawet sirtuina 3, która nie należy do sirtuin zawartych w jądrze komórkowym. Znajdziemy ją natomiast w mitochondriach, gdzie również działa przeciwstarzeniowo! Myszy z nadekspresją genu SIRT3 doznawały o wiele mniejszego niż zazwyczaj stresu oksydacyjnego i wraz z wiekiem nie traciły słuchu⁽²³⁾. Sirtuiny mierzone w surowicy mogą służyć za biomarker słabości związanej ze starzeniem się organizmu⁽²⁴⁾. Korzyści przeciwnowotworowe wynikające z postów i restrykcji kalorycznych możemy zawdzięczać działaniom sirtuin⁽²⁵⁾. Aktywatory sirtuinowe mają udowodnione działanie anti-aging na mięśniach szkieletowych oraz serca⁽²⁶⁾. Teoretycznie mogłyby zastąpić głodówkę, chociaż z punktu widzenia naukowca i oczekiwań w stosunku do efektów długofalowych, zdrowego stylu życia nigdy nie da się „oszukać”.

Sirt2, białko o dwóch twarzach

Rola sirtuiny 2 to głównie kontrolowanie cyklu komórkowego. Ta sirtuina spędza większość swojego białkowego życia pływając w cytoplazmie, ale kiedy trzeba skontrolować DNA, może przedostać się do jądra komórkowego. Stoi na straży poprawności podziałów mitotycznych, stabilności DNA i kondensowania chromatyny w metafazie⁽²⁷⁾. Te wszystkie procesy stanowią ogromne znaczenie w starzejących się komórkach, gdzie niektóre mechanizmy tak jak wspominałam wcześniej, mogą z czasem się zużyć lub rdzewieć. Wiemy, że ekspresja Sirt2 jest obniżona w nowotworach układu pokarmowego, glejakach i melanomach⁽²⁸⁾. Brzmi to jak każde inne białko, natomiast okazuje się, że nadaktywna sirtuina 2 również może sporo namieszać. Guzy z wysokim poziomem ekspresji SIRT2 należą do najbardziej odpornych na leczenie chemioterapią. Jest to często spotykane w białaczkach, nowotworach trzustki, czy neuroblastomach. Dzieje się tak dlatego, że jeśli Sirt2 działa poprawnie, to nie mamy na co narzekać. Jednak jeśli jest jej zbyt mało, to komórka pozostaje bez kontroli, co pozwala jej uciec wprost w proces onkogenezy. Za dużo sirtuiny 2 zmienia komórkę w nieśmiertelną, a to jest pierwszą oznaką nowotworu.

Dzięki temu wpisowi mogliście poznać część rodziny sirtuin. Białek, które jak nic innego na świecie działają przeciwstarzeniowo. Medycyna oparta na dowodach naukowych nie jest w stanie bezpośrednio powiedzieć nam jak żyć, aby aktywować sirtuiny tyle ile potrzeba do długiego i zdrowego życia. Nie chcemy przecież przesadzić i wlecieć z deszczu pod nowotworową rynnę. Natomiast moim zdaniem warto śledzić najnowsze przesłanki dietetyczne i czekać na rozwój wydarzeń. Aktywatory i inhibitory sirtuin, chociaż póki co bardzo nieokrzesane i wadliwe (wierzcie mi, pracuję z nimi w labie), będą w przyszłości znaczącymi lekami nie tylko w kontekście onkologii, ale też medycyny regeneracyjnej.